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                              首次证实线粒体碱基编辑器的脱靶效应

                              2022-03-25 10:01:00来源:

                              【字体:

                                

                              3月18日,《细胞发现》(Cell Discovery)在线发表了基因组所左二伟团队与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组、上海脑科学与类脑研究中心/临港国家实验室胥春龙研究组、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院章美玲研究组的研究论文,题为"Mitochondrial base editor DdCBE cause substantial DNA off-target editing in nuclear genome of embryos"。该研究首次证实线粒体碱基编辑器(DdCBE)会导致核基因组严重的脱靶效应,因而医学应用存在严重的安全风险。本研究对于研发高效安全的线粒体碱基编辑器具有重要指导意义。



                              线粒体碱基编辑器(DdCBE)是博德研究所(Broad Institute)刘如谦团队于2020年研发的一项基因编辑技术,它由TALE与split-DddA融合而成,可直接针对双链线粒体DNA,将C·G碱基对编辑为T·A碱基对。近期,多个研究团队也证明线粒体碱基编辑器可以在不同哺乳动物细胞中实现线粒体DNA的高效碱基转换,为线粒体DNA突变引起的线粒体疾病提供了潜在治疗方案。线粒体碱基编辑器与作用于单链DNA的胞嘧啶碱基编辑器(简称:CBE)不同,其可以在双链DNA上相应位点发生脱氨基作用,达到碱基编辑的目的。此前,我们发现CBE会导致基因组范围内完全随机无法预测的脱靶效应。这一现象引起我们对线粒体碱基编辑器安全性的担忧。


                              该研究利用GOTI (Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection),一种脱靶检测技术,分析了线粒体碱基编辑器对线粒体DNA和核DNA的影响,发现其在核DNA上产生了大量的基因组范围内的SNV脱靶效应,在线粒体基因组上发现了频率较低的脱靶。与作用于单链DNA的胞嘧啶脱氨酶APOBEC1不同,线粒体碱基编辑器中的DddA是一种以双链DNA为底物的独特类型的胞嘧啶脱氨酶。这也许解释了线粒体碱基编辑器比CBE更多的SNV脱靶效应的原因。理论上,线粒体碱基编辑器会在N端线粒体靶向信号的引导下进入线粒体,然而结果表明,在哺乳动物细胞中,MTS不能阻止DdCBE进入细胞核,以致于其在核基因组上产生了严重的脱靶效应。



                              基因组所博士后魏迎辉、李智方、徐奎、冯虎和谢龙为该论文的共同第一作者,基因组所左二伟研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究员、上海脑科学与类脑研究中心/临港国家实验室胥春龙研究员和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院章美玲副研究员为共同通讯作者。该研究得到了基金委、农科院、深圳市和上海市的资助。


                              原文链接:https://www.nature.com/articles/s41421-022-00391-5


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